Говорят, фармацевтическая отрасль не уступает по обороту средств наркобизнесу. Многие подозревают тайный заговор вокруг современного рынка лекарств и медицинского оборудования. Кое-кто по старинке доверяет целебным травам и прочим народным средствам. А кто-то отказывается принимать лекарства из сострадания к несчастным животным и людям, на которых их испытывали.
Но так ли бесчеловечна область клинических исследований с участием людей, как показывают это в фантастических фильмах или иногда сообщают жадные до сенсаций СМИ? На самом деле история испытаний препаратов невероятно длинна и знает немало горьких уроков.
Наблюдай и не навреди
В основе всякого исследования лежит принцип наблюдения за разными реакциями у разных людей на одно и то же вещество по сравнению с людьми, которые это вещество не принимают, – так называемой контрольной группой. Удивительно, но упоминания о первом подобном эксперименте можно найти даже в Библии, хотя, конечно, в полной мере клиническим испытанием его назвать нельзя. Так, книга пророка Даниила гласит:
«11 Тогда сказал Даниил (…):
12 сделай опыт над рабами твоими в течение десяти дней; пусть дают нам в пищу овощи и воду для питья;
13 и потом пусть явятся перед тобою лица наши и лица тех отроков, которые питаются царскою пищею, и затем поступай с рабами твоими, как увидишь.
14 Он послушался их в этом и испытывал их десять дней.
15 По истечении же десяти дней лица их оказались красивее, и телом они были полнее всех тех отроков, которые питались царскими яствами».
В этих стихах можно заметить характерные для научного метода элементы: разделение испытуемых на две группы, определенный срок проведения эксперимента и контролируемое вещество – еду и питье.
Не мог обойти стороной столь удобный инструмент познания тайн человеческого тела и величайший средневековый мыслитель, персидский врач и математик Ибн Сина. Его эксперименты, описанные в 5-томном труде «Канон медицины», касались исследования чувств и разума, однако начинал он с животных. К примеру, одному из двух ягнят, которых он кормил, он одновременно непременно показывал волка, а другому – нет. Через некоторое время Ибн Сина сравнивал набранный подопытными вес и делал выводы о влиянии страха на состояние тела.
В античном же мире начинало зарождаться понимание того, что врач, производя любые манипуляции с телом человека, в частности, направленные на исцеление, несет не только материальные, но и в большей мере моральные обязательства перед пациентами. Это постепенно привело к осмыслению этической стороны лечения и, следовательно, опытов с новыми способами исцеления. Наиболее лаконичную формулировку этических принципов составил Гиппократ в своей знаменитой клятве «Не навреди!». В соответствии с ней действовал и сам ученый, производя опыты, которые привели его к разработке теории о гуморах – жидкостях в теле человека (крови и желчи), соотношение которых в организме могло влиять на характер и на самочувствие пациента.
В Древнем Египте существовала аналогичная догма, которая носила название «Клятвы Имхотепа» по имени выдающегося целителя, ученого, жреца, который посвятил львиную долю своих трудов по медицине отношениям между лекарями и пациентами.
Медики против ведьм
Средневековые философы и богословы приняли некоторые идеи ученых-язычников, адаптировав их к христианским нуждам. Идея познания мира через познание человека не была чужда и им. Поиски возможностей для улучшения качества жизни подстегивались суровыми условиями существования в средневековой Европе. Бессчетные эпидемии оспы, холеры, чумы, голод, падеж скота заставляли изобретать все новые способы лечения болезней.
Однако полноценные исследования, основанные на необходимости лечить людей, все же долгое время находились под запретом из-за суеверий, веры в колдунов, демонов, неприятия церковью посмертного вскрытия. Так, в XIV веке лечение бубонной чумы сводилось к методам, выработанным путем наблюдения, но не полноценного исследования: изоляция, здоровое питание, вскрытие и прижигание бубонов. При этом случалось и так, что пилигримы, которые странствовали между городами с целью излечить людей при помощи Слова Божия, сами того не ведая, являлись переносчиками черной смерти.
Долгие два столетия европейская медицина не демонстрировала значительного прогресса. Редким и замечательным исключением стал живший в XVI столетии французский врач Амбруаз Паре. Пройдя путь от военного хирурга до профессора и признанного главы клиники Отель-Дье, Паре описывал в своих трудах клинические исследования по сравнению разных способов лечения «ран, причиненных мушкетом», и доказал таким образом, что распространенное в те времена прижигание ран железом и маслом приносит больше вреда, чем пользы, а также абсолютную бесполезность «заговоренной» воды в хирургии. Также опытным путем он изобрел способ перевязки сосудов, чем увеличил шансы пациентов выжить после ампутации.
XVIII век знаменателен для медицины введением такого необходимого в наши дни понятия, как слепое исследование. Этот термин означает, что участники эксперимента – и пациенты, и врачи, и те, кто обрабатывает результаты исследований, не знают, какое именно вещество или процедура применяется и как все это должно действовать. Это обеспечивает объективность исследования и позволяет избежать умышленной манипуляции результатами (например, намеренно симулировать симптом, чтобы получить лечение сверх необходимого со стороны пациента или умышленное преувеличение положительных эффектов заинтересованным в продажах исследователем).
Что занимательно, первое слепое исследование было действительно слепым. По указанию короля Франции Людовика XVI при дворе была учреждена научная комиссия по детальному изучению теории животного магнетизма, которую выдвинул австрийский врач Франц Антон Месмер. Он утверждал, что в телах и через тела живых существ струится некая сила, флюид, который при дисгармонии или блокировке приводит к болезням. Название его теории заставляло предположить, что аналогию ученый проводил с поведением железной стружки в присутствии магнита, а также с силами притяжения, которые удерживают планеты друг подле друга. Доводы Месмера показались королю занятными, и таким образом в обществе лечение с помощью магнетизма быстро вошло в моду. И он собрал комиссию для проведения эксперимента, способного объективно доказать или опровергнуть на практике данное предположение.
В эксперименте участвовал и сами члены комиссии, и представители средних и низших классов общества. Часть присутствующих при магнетизации не знала, какие именно действия над ними совершаются, в то время как остальные были поставлены в известность о предстоящем лечении. По завершении ряда опытов выяснилось, что люди, пребывающие в неведении, ничего не ощутили, в то время как пациенты, ожидавшие некоего магнитного воздействия, что-то почувствовали. На основании этих наблюдений комиссия пришла к выводу, что теория магнетизма основана скорее на самовнушении, чем на реальном воздействии неведомых сил.
Коровы и лимоны
Серьезный прорыв в исследованиях случился только после того, как в самом конце XVII века увидело свет изобретение Антони ван Левенгука – микроскоп. Эпоха Просвещения ознаменовалась, с одной стороны, ослаблением влияния церкви на научные изыскания, а с другой – увеличением интереса к естественным наукам, в том числе к биологии, физике, химии, анатомии, физиологии и медицине. И болезни начали сдаваться под напором ученых.
Один из недугов, бич средневековой Европы, победил английский врач Эдвард Дженнер. При поддержке своей соотечественницы – писательницы и путешественницы леди Мэри Монтегю он провел серию исследований, результатом которых стала медленная, но верная капитуляция оспы.
Сначала Дженнер изучил уже имеющиеся врачебные методики по борьбе с этой страшной болезнью в поисках закономерностей. В тот момент уже существовала практика вводить небольшое количество крови больного человека здоровому с целью привить оспу и позволить телу привыкнуть к ней и побороть ее. Такая процедура называлась вариоляцией, однако, как правило, заканчивалась тем, что акцептор оказывался заражен настолько, что заболевал сам.
Тогда доктор, вдохновившись рассказами крестьян о коровьей оспе, переболев которой, люди уже не заражались человеческой, стал сравнивать проявления болезни у пациентов и коров. Здесь он заметил, что животные практически не ощущают течения недуга, в то время как для людей он зачастую летален. И в 1796 году Дженнер опубликовал результат опыта прививки содержимым пустулы коровьей оспы человеку. Чтобы доказать свою теорию, ученый рискнул поставить на кон жизнь 8-летнего мальчика. Ребенку не только привили полученное вещество – после вакцинации его заразили черной оспой, чтобы проверить сопротивляемость организма. К счастью и для мальчика, и для ученого, теория оказалась верна. Пациент выжил, а исследования Дженнера продолжились.
Через 2 года после первого успеха доктору было позволено провести эксперимент над 6 заключенными тюрьмы Ньюгейт, которым пообещали освобождение взамен на участие в опыте. В исследовании приняли участие 25 наблюдающих врачей; не обошел его вниманием и королевский двор. Всем шестерым подопытным была привита вакцина на базе коровьей оспы, а после – и сама оспа. По истечении периода наблюдения, в течение которого заключенные показали очень легкие симптомы заболевания, им действительно была дарована свобода. Но еще в течение почти двух месяцев подопытных заставляли близко общаться с заболевшими оспой – и при этом новых симптомов заражения у них выявлено не было.
По завершении этого эксперимента метод вакцинации доктора Дженнера получил широкое распространение в Европе и в России и успешно использовался до тех пор, пока в 1980 году болезнь не была объявлена полностью уничтоженной.
Не менее важной победой над болезнью можно считать и достижение корабельного врача шотландского происхождения Джеймса Линда, современника Дженнера. Во время работы на кораблях британского флота Линд проводил исследование сравнения 6 групп моряков, для каждой из которых он использовал свой способ лечения цинги. Успешно излечились те пациенты, которые в качестве дополнения к обычной диете получали лимоны и апельсины. Таким образом, была установлена зависимость болезни от присутствия в пище определенных фруктов. Доклады Линда заставили Адмиралтейство Великобритании обратить внимание на возможность длительного хранения лимонов, чтобы снабжать корабли, уходящие в долгие рейсы, в условиях которых цинга особенно свирепствовала.
Чуть ранее, в 1767 году, в Англии случился не имевший более ранних аналогов судебный процесс. В вину двум хирургам, докторам Бэйкеру и Стэплтону, ставилось то, что они без ведома и согласия пациента повторно сломали почти заживший перелом, чтобы выровнять положение костей. Этот прецедент привел к появлению первых положений о добровольном согласии пациента на проведение любых врачебных процедур. Подобная практика получила широкое распространение и применение в Европе и США, в том числе в области клинических исследований.
Предупрежден – вооружен
С появлением прецедента в законодательстве, как и с ростом юридической грамотности пациентов, случаи неэтичного отношения врачей к пациентам в исследованиях стали получать все более широкую огласку. Так, один из наиболее известных примеров – исследование проказы норвежцем Герхардом А. Хансеном. Будучи заведующим лепрозорием, он располагал обширной базой материалов для исследования. Когда же он предположил, что обнаружил возбудителя лепры, то в 1880 году для подтверждения своей теории ввел бактерию не только нескольким пациентам, но также медперсоналу – без ведома и согласия. В результате этого поступка, хоть теория и подтвердилась, решением суда медик был признан виновным и лишен должности директора учреждения.
Печальную славу в связи с нарушением этических норм снискал в 1897 году итальянский врач Джузеппе Санарелли, который обнаружил возбудитель желтой лихорадки, но чтобы доказать подлинность своей находки, подобно Хансену, ввел микрооорганизмы здоровому пациенту без его ведома. Этот поступок был раскритикован представителями Комитета по желтой лихорадке в Балтиморе, с которыми Санарелли вел переписку по поводу исследований. Во избежание повторения опыта американский коллега Санарелли, Джесси Лэзир, который также состоял в Комитете, впервые составил подобие письменного договора между исследователем и подопытным, где перечислил возможные риски и негативные последствия для здоровья испытуемых. Пациент должен был сам принять решение, хочет ли он служить на благо науки или нет.
Полезная пустышка
XIX век привнес очередное новшество в методику эксперимента: в это время появились плацебо-контролируемые исследования. Хотя эффект плацебо, «выздоровление от одного лишь взгляда врача», был известен с древнейших времен, практического значения при испытании методов лечения ему не придавали. Впрочем, право изобретения нового способа его использования до сих пор спорно.
По одной из версий, использование плацебо в экспериментальных методиках ввел профессор Гиглер в Санкт-Петербурге по указанию Николая I, дабы исследовать преимущества гомеопатии по сравнению с традиционными методами лечения. В исследовании профессора Гиглера приняли участие три группы пациентов госпиталя: больные из первой получали гомеопатическое лечение, из второй – аллопатическое, а воздействие на третью группу ограничивалось здоровой диетой (лечение в форме плацебо). По итогам данного исследования лучшие результаты показала группа на здоровом питании, а гомеопатия была в итоге запрещена в стране на несколько лет, так как не возымела никакого эффекта.
По другой версии, метод использования плацебо-контролируемых групп в медицине ввел американский доктор Остин Флинт, который примерно в это же время исследовал способы лечения ревматической лихорадки. В его случае он давал части пациентов плацебо, части – настоящее лекарство. В итоге его лечение оказалось неэффективным, так как улучшений состояния не было получено ни в одной из групп.
Первые научные публикации, где действенность метода принималась как доказательство эффективности препарата, однако, появились лишь в середине ХХ столетия.
Уроки войны
Прошлый век ознаменовался чередой крупных технологических прорывов, двумя мировыми войнами и целой вереницей трагедий, связанных с незнанием этических норм, а также нежеланием им следовать. Число жертв на алтаре науки и прогресса стало исчисляться тысячами. Так, два наиболее вопиющих примера антигуманных экспериментов имели место во время Второй мировой войны.
Первый из них – серия опытов по человеческой сопротивляемости и выносливости, проводимых «Отрядом 731» вооруженных сил Японии над военнопленными всех полов, возрастов и национальностей. Их основной целью была разработка наиболее смертоносного биологического оружия.
Второй – эксперименты, которые фашистские ученые ставили в концлагерях. Нет нужды описывать все зверства, которым подвергались люди в научных целях, однако именно эти примеры привели человечество к осознанию необходимости оградить невольных пациентов от злоупотребления их положением – и в то же время расставить приоритеты в исследованиях.
Один из самых громких процессов ХХ века происходил в Нюрнберге по делу преступлений нацистов против человечества в целом. После вынесения приговора руководству гитлеровской Германии начался и второй процесс, который касался непосредственно врачей, разрабатывавших и проводивших эксперименты над заключенными, а также совершавших принудительную эвтаназию и убийства с целью сбора коллекций. Ни один проходивший по этому делу врач не был оправдан полностью, несмотря на их заявления о том, что они лишь исполняли приказы, поступающие от руководства. Многие были казнены, другие – приговорены к длительным срокам заключения. Однако даже эти меры не были достаточным наказанием, чтобы восстановить справедливость и предотвратить повторение.
Кроме создания чудовищного по масштабам и тяжести преступлений прецедента, процесс увенчался разработкой Нюрнбергского кодекса в 1947 году, согласно положениям которого безопасность, интересы, права и свободная воля пациента ставились превыше научной ценности полученных данных. Обязательным стало предварять эксперименты над людьми опытами на животных, чтобы снизить риски. Нюрнбергский кодекс был принят в качестве стандарта как для медицинских работников, так и для производителей лекарственных средств. Кроме того, этику стали вводить в учебные программы для медиков как обязательную дисциплину.
Уроки мира
Казалось бы, опыт Второй мировой войны должен был убедить общественность в важности этической и моральной стороны исследований раз и навсегда. Однако со временем даже такие суровые уроки были забыты. Наступила эпоха увлечения фармацевтическими препаратами, они стали не только самым эффективным, но и самым модным способом лечения и профилактики практически всех болезней. Лекарственная индустрия вышла на глобальный уровень – а потому и этические проблемы, которые она породила, выросли до международных масштабов.
Разработанный в 1954 году немецкой фармакологической компанией препарат от мигрени и тошноты – талидомид – успешно прошел испытания на животных и был выпущен на рынок, имея целевой аудиторией беременных пациенток. В качестве демонстрации абсолютной безвредности препарата сотрудник компании-производителя даже давал препарат собственной дочери.
Лекарство быстро обрело признание, география продаж талидомида под несколькими торговыми названиями распространилась на 46 стран, перешагнула океан. Количество принимающих препарат пациенток достигло порядка 20 тыс. Отчеты терапевтов и ведущих врачей изобиловали положительными отзывами.
В 1956 году у дочери того самого сотрудника родился ребенок без ушей, а к 1961-му количество детей с врожденными патологиями достигло эпидемических масштабов: согласно опубликованным данным, таких случаев оказалось более 150. Зависимость между нарушениями развития и приемом талидамида стала очевидна. После нескольких судебных процессов производитель отозвал препарат с рынка, однако нанесенный ущерб было уже не исправить. Компенсации пострадавшим выплачиваются компанией до сих пор.
Этот случай привел к значительному ужесточению контроля за исследованиями. Отныне доказательство безопасности стало недостаточным основанием для выдачи лицензии на продажу. Также должна была быть доказана и эффективность.
В 1964 году в Хельсинки состоялась конференция Всемирной медицинской ассоциации, куда входило большинство европейских стран, Америка, Япония и Австралия. Там детально пересмотрели положения Нюрнбергского кодекса, дополнили и расширили их, подробно расписав этические моменты проведения экспериментов над людьми.
На основе Хельсинкской декларации было создано Руководство по надлежащей клинической практике, которое стало библией для всех, причастных к клиническим исследованиям, и легло в основу национальных стандартов по исследованиям, закрепленным законодательно (в Беларуси это Приказ МЗ РБ №254 от 13.08.1999 года, в России – ГОСТ Р 52379-2005). Это руководство, актуальное по сей день и подвергающееся регулярному пересмотру и дополнению, описывает не только основные этические принципы, но также основные методики проведения исследований, а также способы контроля над этим процессом в таком ключе, чтобы добиться максимальной безопасности для пациентов и получить наиболее объективные результаты.
Более того, в практику вошло одобрение каждого единичного исследования государственным органом – Министерством здравоохранения, Медицинским агентством или другим исполняющим регуляторную функцию институтом. При каждой такой организации, равно как и при каждой больнице, на базе которой происходит исследование, теперь существует комитет по этике, призванный защитить права участников исследования в любой момент – от одобрения исследования до работы с жалобой пациента либо сообщением о нарушениях.
Ни одно текущее исследование не обходится без частых инспекций со стороны и фармакологических компаний, и государства, и этических комитетов, и международных аудиторов. А процесс создания и одобрения протокола исследования проходит строгую проверку на предмет соответствия стандартам и производства, этики и соответствия требованиям законодательства. Знание таких стандартов практики обязательно для всех вовлеченных сторон. Теперь, несмотря на то, что от ошибок до сих пор никто не застрахован, клинические исследования становятся не столько страшной сказкой для пациентов, сколько надеждой на улучшение качества жизни, а в некоторых случаях (онкология, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания) – и на спасение.
Каждому вовлеченному в клинические исследования сотруднику первым делом рассказывают историю, подобную этой: историю тысяч смертей – и спасения тысяч жизней, потому что человек всегда должен оставаться человеком и в своих, и в чужих глазах – и пациент, и исследователь.
